La correlación genotipo-fenotipo en la atrofia geográfica
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad que progresa en fases sucesivas, en las que las drusas (identificadas como depósitos amarillentos en la retinografía localizadas entre la membrana de Bruch y el epitelio pigmentario de la retina -EPR-) son el nexo común. Algunos pacientes se mantienen en las fases incipientes de la DMAE durante años sin una pérdida visual importante, mientras que otros progresan rápidamente a las fases más avanzadas, en las que la visión empeora de manera marcada. Las dos variantes avanzadas son la DMAE neovascular y la atrofia geográfica (AG). Esta última se cree que representa el final de la progresión natural de la enfermedad si no aparece una DMAE neovascular.
La AG se diagnostica en un paciente de más de 50 años cuando se identifica una pérdida de la EPR, los fotorreceptores y la coriocapilar adyacentes, acompañada de drusas. Desgraciadamente, la AG no tiene tratamiento hoy en día. Además, una característica común en la AG es el crecimiento progresivo de la zona atrófica, con una velocidad muy variable entre pacientes. A pesar de que se desconocen las causas concretas de la DMAE, en los últimos años ha habido grandes adelantos impulsados, entre otros, por el descubrimiento de más de 50 variantes genéticas (denominadas polimorfismos de un solo nucleótido o SNP, de las iniciales en inglés (Single Nucleotide Polymorphism) asociadas a la DMAE (1). Estos genes han implicado la actividad de la vía el Complemento (que forma parte del sistema inmunitario innato), el metabolismo de los lípidos y la matriz extracelular en la patogenia de la enfermedad.
Empujados por la variedad de fenotipos (aspectos del fondo de ojo) que presentaban los pacientes con AG, investigadores de la Barcelona Macula Foundation: Research for Vision (BMF) publicaron un estudio en el que, utilizando una técnica estadística llamado análisis de clústeres, identificaban tres grupos de pacientes con AG (2). El primer grupo se caracterizaba por la presencia de atrofia foveal y gran cantidad de drusas blandas, otro grupo por la presencia de drusas reticulares, atrofia perifoveal y un grosor de la coroide (la capa vascular adyacente a la retina) disminuido, y un tercer grupo con características intermedias. Además, la progresión de la atrofia del EPR fue diferente entre los grupos, con un crecimiento marcadamente más lento en el primero. Por lo tanto, parece que bajo el término “atrofia geográfica” podría haber subtipos de la enfermedad con pronósticos diferentes (ver foto inferior).
El siguiente paso es determinar si estos grupos se corresponden con diferentes variantes genéticas. Dicho de otro modo: ¿podría el perfil genético de un paciente determinar, no solo la aparición de la AG, sino también el aspecto del fondo de ojo (el fenotipo)? Esto podría contribuir a determinar las alteraciones genéticas de un paciente asociadas a la enfermedad, a entender mejor el mecanismo por el que se producen estas lesiones y, en el futuro, al desarrollo de terapias racionales para cada cual. De hecho, hay precedentes que este podría ser el caso en la DMAE, donde pacientes con determinadas características del fondo de ojo se han asociado con determinadas variantes genéticas (3-4).
Precisamente este es uno de los estudios en el que los investigadores de la BMF participan en el contexto del EYE-RISK, un proyecto europeo multicéntrico y multidisciplinar que incluye decenas de investigadores de diferentes países del continente. Los equipos de la Queen’s University Belfast y la BMF evaluarán la posible relación entre el genotipo y el fenotipo de los pacientes incluidos en estudios sobre la DMAE en Europa utilizando una metodología innovadora basada en el Deep learning (un tipo de inteligencia artificial). Si se confirmaran estas hipótesis, el desarrollo de tratamientos tendría que corregir los mecanismos específicos por los que se desarrolla la enfermedad en cada cual, la denominada “medicina personalizada” o “medicina de precisión”: el tratamiento adiente por el paciente adecuado en el momento oportuno.
Autor: Marc Biarnés
Referencias bibliográficas:
1. Fritsche LG i cols. A genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants.
Nat Genet 2016; 48: 134-43.
2. Monés J i cols. Geographic atrophy phenotype identification by cluster analysis. Br J Ophthalmol 2018; 102: 388-92.
3. van Asten F i cols. A deep phenotype association study reveals specific phenotype associations wih genetic variants in age-related macular degeneration. Opthalmology 2018; 125: 559-68.
4. Kersten E I cols. Phenotype characteristics of patients with age-related macular degeneration carrying a rare variant in the Complement Factor H gene. JAMA Ophthalmol 2017; 135: 1037-44.