Sinopsis B·Debate – Nuevos frentes en la lucha contra la ceguera

Casi 300 millones de personas tienen graves dificultades de visión, y se estima que cada cinco segundos una persona en el mundo se queda ciega. Las causas son muy diversas y engloban enfermedades tan diferentes como la degeneración macular asociada a la edad o el glaucoma y otras más puramente hereditarias como la retinosis pigmentaria o la enfermedad de Stargardt. Aunque para algunas de ellas han ido apareciendo procedimientos que retrasan su evolución, muchas carecen hoy en día de tratamientos efectivos.

Las esperanzas pasan actualmente por investigaciones multidisciplinarias y posiblemente complementarias: el conocimiento más profundo de los genes y mecanismos responsables, combinaciones de fármacos, la terapia génica, la optogenética o los trasplantes con células madre concentran gran parte de los esfuerzos de los científicos. Según Jordi Monés, director de la Barcelona Macula Foundation, “estamos en el inicio de un largo y duro pero a la vez emocionante viaje”.

Para exponer y discutir las principales novedades en todos estos campos, expertos nacionales e internacionales se reunieron en un B·Debate, una iniciativa de Biocat y de la Obra Social “la Caixa” para promover el debate científico. El debate, que llevaba por nombre ‘Fighting Blindness. Future Challenges and Opportunities for Visual Restoration, estubo co-organizado con la Barcelona Macula Foundation y contó con la colaboración del Centre de Regulació Genòmica (CRG) y LEITAT.

Conclusiones

• La principal causa de ceguera en los países desarrollados es la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE). De sus dos formas una no tiene tratamiento, y en la otra pueden aparecer resistencias que se estudia cómo superar.
• Entre la batería de investigaciones se encuentran campos como la optogenética, la nanotecnología o las prótesis visuales, que hasta el momento han conseguido resultados parciales.
• La terapia génica es una de las grandes esperanzas contra los déficits visuales, especialmente los hereditarios. Se trabaja en mejorar su eficacia y su seguridad.
• La terapia regenerativa con células madre es la gran esperanza para casos muy avanzados. Existen actualmente numerososensayos en marcha con células madre para tratar diversos tipos de ceguera. El futuro seguramente pase por una combinación de varias terapias.

1. La degeneración macular asociada a la edad, un problema de primer orden

   La mácula es una pequeña región de la retina, una zona amarillenta de aproximadamente un milímetro, responsable de la visión más fina, aquella que nos permite leer o reconocer caras con precisión. Por diversas razones –en general en general  y fundamentalmente debido a la predisposición genética junto con factores de riesgo ambientales como el tabaco o la obesidad–, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida grave de visión en los países desarrollados.

   Una parte de la investigación sobre la DMAC se dirige a realizar estudios genéticos, a tratar de desentrañar las causas de la degeneración para así atacarlas mejor. Pero está resultando particularmente complejo. Como comenta Marius Ueffing, director del Institute for Ophthalmic Research en Alemania, “pensamos que conocer el genoma nos daría directamente soluciones, pero es algo más complejo e interdependiente con el entorno, incluso con el azar”.  De hecho, parece haber formas y vías muy diferentes para llegar al mismo resultado.

   

   Marius Ueffing (Institute for Ophthalmic Research Tübingen).

   Los estudios presentados por Caroline Klaver –profesora de epidemiología y genética de las enfermedades oculares en el Erasmus Medical Center de Holanda– muestran que las variantes en los genes que más frecuentemente se asocian con la DMAE tienen muy poca influencia en el riesgo, y que las que más peso aportan son sin embargo particularmente raras en la población. Según Klaver, y parafraseando al psicólogo Charles Brewer: “La herencia reparte las cartas, pero el ambiente juega la mano”. Por ejemplo, para poder predecir si una persona desarrollará una DMAE habría que incluir su edad, sexo, si fuma, su peso en relación a la altura y hasta 26 variantes genéticas. Aun así, hasta un tercio de la población con más riesgo no sería detectada. Además, Klaver avisa: ”Los tests comerciales que se venden para calcularlo son rotundamente poco fiables”.

   

   Caroline Klaver (Erasmus University).

   Pero no todo son malas noticias. En la DMAE se distinguen dos tipos fundamentales: la atrófica o seca y la exudativa o húmeda. Para la primera, de evolución más lenta, todavía no existe ningún tratamiento eficaz. Sin embargo, en la segunda –que se caracteriza porque se forman nuevos vasos que dan lugar a hemorragias y derrames– “ha tenido lugar una revolución en los últimos 15 años”, comenta Jordi Monés, director de la Barcelona Macula Foundation y líder científico del B·Debate. “Es como si hubiésemos controlado, domesticado el Alzheimer”.

   Uno de los primeros pasos fue la aplicación del láser y la terapia fotodinámica, que permitió cerrar los nuevos vasos y contener las hemorragias. Así se conseguía frenar hasta cierto punto la evolución de la enfermedad en algunos casos. Sin embargo, la mayoría de pacientes seguían perdiendo visión de forma grave. El gran salto vino después, con la aprobación del uso de fármacos llamados antiangiogénicos o anti-VEGF, en referencia a que se dirigen contra el factor de crecimiento principal de los vasos patológicos.  Estos medicamentos, que se aplican mediante inyección intraocular, consiguen frenar la evolución de la DMAE exudativa en gran parte de los pacientes, incluso en algunos casos mejoran la agudeza visual.

   Las investigaciones, sin embargo, no se han detenido. La ganancia de visión tiene mucho margen de mejora, y además con el paso del tiempo y del tratamiento algunos de los pacientes desarrollan resistencias a los fármacos  o desarrollan fibrosis o atrofia. Para estos casos se está trabajando en nuevas moléculas como las anti-PDGF, un factor de crecimiento derivado de las plaquetas que aumenta los índices de eficacia visual y de respuesta anatómica, incidiendo en la disminución de la fibrosis a largo plazo. En ello trabaja Samir Patel, cofundador de la corporación Ophthotech, quien ha puesto en marcha varios ensayos clínicos para comprobar su eficacia.

2. Optogenética, electricidad y nanotecnología contra la ceguera

   Entre las formas más novedosas de tratamiento contra la ceguera se pueden distinguir, a grandes rasgos, dos tipos. Así lo asegura Eduardo Fernández, profesor en la universidad Miguel Hernández, en Elche, quien separa entre “formas biológicas y tecnológicas”.

   

   Eduardo Fernández (Universidad Miguel Hernández).

   Una de las más prometedoras entre las primeras es la llamada optogenética, y ya ha empezado a probarse en ensayos clínicos. Se ha comenzado en pacientes con retinosis pigmentaria, una enfermedad que destruye las células de la retina encargadas de captar la luz. La optogenética busca introducir genes de algas que consiguen que células que no tenían capacidad de captar luz puedan empezar a hacerlo. De esta forma, las células ganglionares o bipolares ─ transmisoras sólo de impulsos eléctricos y que suelen estar preservadas en muchas formas de degeneración de la retina ─ pasarían a también ser receptoras de luz, asumiendo el papel de los desaparecidos fotorreceptores.  En palabras de Jordi Monés, se trata de que una célula “se convierta en receptor además de en cable”.

   La terapia, aplicada a pacientes ciegos, no les permitirá recobrar una visión normal ni en color, pero se espera que sí puedan reconocer formas, leer letras grandes y orientarse. Mientras, como expuso Marco Zarbin, profesor en el Instituto de Oftalmología de New Jersey, se trabaja en nuevos y más sofisticados métodos de optogenética que permitan mejorar los resultados.

   Otras formas son, en cierta medida, puramente tecnológicas mediante chips electrónicos. “La visión se basa en impulsos eléctricos, como lo hace un circuito electrónico”, asegura Eduardo Fernández. De ahí que se pueda intentar reproducir sus señales mediante prótesis visuales. Estas suelen componerse de una cámara que capte las imágenes, un procesador que las codifica y un circuito electrónico que estimula a las células nerviosas, ya sea a nivel de la retina o incluso a nivel cerebral, en las áreas occipitales responsables de la visión. Aunque hay algunos dispositivos aprobados, no es un camino fácil: “Es muy complejo reproducir los patrones de la retina: las formas, los colores, los contextos…”, asegura Fernández.

   Un elemento para el optimismo es, sin embargo, la tremenda plasticidad que posee el cerebro. Esto mismo se comprobó en el considerado como el primer cíborg del mundo: Neil Harbisson. Este hombre, incapaz de captar los colores, lleva incorporada una antena que los transforma en sonidos, lo que le permite reconocerlos mediante las áreas cerebrales específicas de la audición. Un estudio de imagen de su cerebro reveló la inusitada red de conexiones que partían y llegan de estas áreas, una red considerablemente más tupida que la de las personas normales.

   Otra área importante es la de la nanotecnología, una herramienta tecnológica que promete servir de vehículo a nuevas terapias biológicas. Según Víctor Franco Puntes, profesor ICREA en el Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología, las nanopartículas ofrecen ventajas tan diferentes como que “pueden interaccionar con la biología, servir para el transporte y liberación de fármacos y y tal vez orientar a células implantadas”. Una de las posibles aplicaciones contra la ceguera está en usar partículas que funcionan como antioxidantes, pero sobre todo está que pueden servir de vehículo y facilitar una de las grandes promesas de la nueva medicina junta con los trasplantes de células madre: la terapia génica.

   

   Víctor Puntes (Vall d’Hebron Institute of Research, VHIR).

3. Las grandes promesas: terapia génica y células madre

   La terapia génica

   La terapia génica consiste, básicamente, en modificar la genética de las células para corregir una alteración o para añadirles una ventaja que les permita superar un defecto. Es una gran esperanza para muchas enfermedades, pero hasta el momento solo hay aprobado un tipo de terapia génica en Europa y nada tiene que ver con la ceguera, sino con un tipo de enfermedad relacionada con el metabolismo de las grasas.

   De hecho, como afirmó Francisco J. Díaz Corrales, investigador en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), hasta “el 65% de los ensayos clínicos con terapia génica se han hecho en pacientes de cáncer, y solo un 2% en pacientes con déficit visual”. Sin embargo, el ojo es un órgano prometedor para este tipo de terapias. Así lo aseguró Gema Martínez Navarrete, investigadora postdoctoral en la universidad Miguel Hernández de Elche, ya que “es pequeño, accesible, está aislado y es inmunoprivilegiado” (lo que disminuye la posibilidad de rechazo inmunitario a la terapia).

   

   Gema Martínez Navarrete (Universidad Miguel Hernández).

    

   Uno de los problemas para que terapia génica sea una realidad es el riesgo que puede implicar. Para introducir genes en las células suelen emplearse virus que llegan hasta el núcleo y los insertan dentro del ADN. Pero es muy difícil dirigir dónde lo hacen, por lo que pueden provocar alteraciones no deseadas. Se trabaja en mejorar su seguridad y a la vez en nuevas fórmulas como los niosomas, una variante nanotecnológica de los conocidos liposomas. Y una nueva tecnología de reparación promete marcar parte del futuro de la terapia génica, ya sea administrada mediante virus o mediante nanotecnología. Se denomina CRISPR/Cas9, y fue elegido en 2015 como el avance científico más importante del año.

   Hasta el momento, la terapia génica en fase más avanzada y ya demostrada contra la ceguera se dirige a un tipo de enfermedad hereditaria, la llamada amaurosis congénita de Leber. Los ensayos están en la fase previa a su aprobación y ya se han probado en 50 pacientes. Según Díaz Corrales, hasta el momento “ha demostrado ser segura y efectiva”. En esta enfermedad solo hay un gen alterado, por lo que el diseño de la terapia está claro. Más difícil será en el caso de otras patologías multifactoriales, donde no hay un gen específico, como en la DMAE. Pero tampoco se descarta. Según Monés, seguramente “se dirijan a incrementar un factor protector”. El grupo del propio Díaz Corrales trabaja con esa hipótesis y lo hace sobre el gen SIRT1, una suerte de núcleo donde confluyen varios de los mecanismos implicados.

   Los trasplantes de células madre

   Los ensayos con células madre para tratar diversos tipos de ceguera comenzaron en el año 2010. Y, aunque aún no hay terapias de este tipo aprobadas para ningún déficit visual, “en estos momentos hay muchos ensayos clínicos en marcha, la mayoría con células madre embrionarias”, comentó Anna Veiga, directora del Banco de Células Madre en el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.

   

   Anna Veiga (Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona, CMRB).

   Las células embrionarias son uno de los tipos que pueden usarse. Pero hay más: están las denominadas células madre de pluripotencia inducida (IPS), que resultan de reprogramar células adultas para convertirlas en madre. Son una gran esperanza, pero aún presentan dificultades. Entre ellas, como expuso Michael Edel, investigador en la Universidad de Barcelona, dilucidar “la posibilidad de que se vuelvan tumorales, saber si provocan respuesta inmunitaria y estandarizar y optimizar los protocolos de producción”. No es algo baladí: un ensayo con este tipo de células para tratar la degeneración macular tuvo que detenerse por problemas de seguridad, ya que algunas de las células presentaban mutaciones en genes capaces de iniciar un cáncer (oncogenes).

   

   Michael Edel (Universitat de Barcelona).

   Estas células pretenden reemplazar a las dañadas, ya que son capaces de madurar y sustituir a aquellas que han dejado de funcionar: de esta forma podría restaurarse la función perdida. Es lo que se llama terapia de reemplazo. Pero hay más opciones: podrían usarse también las llamadas células mesenquimales, procedentes de la médula ósea. Estas podrían actuar en fases más iniciales, ya que tienen propiedades protectoras y estimulantes que enlentecerían el desarrollo de la enfermedad.

   Y hay terapias en estudio si cabe más futuristas. Consisten en reprogramar células directamente in vivo. Es lo que tratan de hacer en el laboratorio de Pia Cosma, profesora ICREA en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Para ello inyectan células madre “activadas” que se dirigen a la retina de ratones con retinosis pigmentaria y se fusionan con las células dañadas. De esta manera se crean células en un principio con dos núcleos que parecen regenerar los fotorreceptores lesionados, restaurando así parte de su visión.

   

   Pia Cosma (Centre for Genomic Regulation, CRG).

   Como aseguró Jordi Monés: «es un duro y emocionante camino en el que probablemente se terminarán combinando varias de estas terapias experimentales. De momento, debemos probarlas y estudiarlas por separado».