La correlació genotip-fenotip en l’atròfia geogràfica

La degeneració macular associada a l’edat (DMAE) és una malaltia que progressa en fases successives, en les que les druses (identificades com dipòsits groguencs en la retinografía localitzades entre la membrana de Bruch i l’epiteli pigmentari de la retina -EPR-) són el nexe comú. Alguns pacients es mantenen en les fases incipients de la DMAE durant anys sense una pèrdua visual important, mentre que d’altres progressen ràpidament a les fases més avançades, en les que la visió empitjora de manera marcada. Les dues variants avançades són la DMAE neovascular i l’atròfia geográfica (AG). Aquesta darrera es creu que representa el final de la progressió natural de la malaltia si no apareix una DMAE neovascular.

L’AG es diagnostica en un pacient de més de 50 anys quan s’identifica una pèrdua de l’EPR, els fotorreceptors i la coriocapilar adjacents, acompanyada de druses. Malauradament, l’AG no té tractament avui en dia. A més, una característica comú en l’AG és el creixement progressiu de la zona atròfica, amb una velocitat molt variable entre pacients. Tot i que es desconeixen les causes concretes de la DMAE, en els darrers anys hi ha hagut grans avenços impulsats, entre d’altres, pel descobriment de més de 50 variants genètiques (denominades polimorfismes d’un sol nucleòtid o SNP, de les inicials en anglès Single Nucleotide Polymorphism) associades a la DMAE (1). Aquests gens han implicat l’activitat de la via el Complement (que forma part del sistema immunitari innat), el metabolisme dels lípids i la matriu extracel-lular en la patogènia de la malaltia.

Empesos per la varietat de fenotips (aspectes del fons d’ull) que presentaven els pacients amb AG, investigadors de la Barcelona Macula Foundation: Research for Vision (BMF) vàren publicar un estudi en el que, utilitzant una técnica estadística anomenada anàlisi de clústers, identificaven tres grups de pacients amb AG (2). El primer grup es caracteritzava per la presència d’atròfia foveal i gran quantitat de druses toves, un altre grup per la presència de druses reticulars, atròfia perifoveal i un gruix de la coroide (la capa vascular adjacent a la retina) disminuit, i un tercer grup amb característiques intermitges. A més, la progressió de l’atròfia de l’EPR va ser diferent entre els grups, amb un creixement marcadament més lent en el primer. Per tant, sembla que sota el terme “atròfia geográfica” hi podrien haver subtipus de la malaltia amb pronòstics diferents (veure foto inferior).

El següent pas és determinar si aquests grups es corresponen amb diferents variants genètiques. Dit d’una altra manera: podria el perfil genètic d’un pacient determinar, no només l’aparició de l’AG, sinó també l’aspecte del fons d’ull (el fenotip)? Això podría contribuir a determinar les alteracions genètiques d’un pacient associades a la malaltia, a entendre millor el mecanisme pel que es produeixen aquestes lesions i, en el futur, al desenvolupament de teràpies racionals per a cadascú. De fet, hi ha precedents que aquest podria ser el cas en la DMAE, on pacients amb determinades característiques del fons d’ull s’han associat amb determinades variants genètiques (3-4).

Precisament aquest és un dels estudis en el que els investigadors de la BMF participen en el context de l’EYE-RISK, un projecte europeu multicèntric i multidisciplinar que inclou desenes d’investigadors de diferents paisos del continent. Els equips de la Queen’s University Belfast i la BMF avaluaran la possible relació entre el genotip i el fenotip dels pacients inclosos en estudis sobre la DMAE a Europa utilitzant una metodología innovadora basada en el Deep learning (un tipus d’intel·ligència artificial). Si es confirmessin aquestes hipótesis, el desenvolupament de tractaments hauria d’adreçar els mecanismes específics pels que es desenvolupa la malaltia en cadascú, la denominada “medicina personalitzada” o “medicina de precisió”: el tractament addient pel pacient adequat al moment oportú.

Autor: Marc Biarnés

Referències bibliogràfiques:

1. Fritsche LG i cols. A genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants.
Nat Genet 2016; 48: 134-43.

2. Monés J i cols. Geographic atrophy phenotype identification by cluster analysis. Br J Ophthalmol 2018; 102: 388-92.

3. van Asten F i cols. A deep phenotype association study reveals specific phenotype associations wih genetic variants in age-related macular degeneration. Opthalmology 2018; 125: 559-68.

4. Kersten E I cols. Phenotype characteristics of patients with age-related macular degeneration carrying a rare variant in the Complement Factor H gene. JAMA Ophthalmol 2017; 135: 1037-44.